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关于iPS细胞移植治疗帕金森病的最新研究

帕金森氏病是一种难治性的神经系统疾病,众所周知,许多患者都需要在照顾下生活,而且随着疾病的进展,药物的有效性会越来越差。为了攻克没有根治手段的帕金森病,京都大学的iPS细胞研究所(CiRA)一直在进行iPS细胞和ES细胞的研究。2012年,科学家发现使用ES细胞的移植疗法可以改善帕金森病模型的灵长类动物的神经症状,并且可实现临床研究和治疗的实际应用。

帕金森病的病因:多巴胺的分泌极度缺乏

帕金森病是位于中脑的黑?#25163;?#22810;巴胺神经元的进行?#32422;?#23569;,并且缺乏神经递质的分泌,导致运动障碍,例如手和脚的震颤和僵?#30149;?#24085;金森病随着进展而变得更?#29616;兀?#22810;数患者会出?#31181;?#22914;排泄障碍和步态障碍的?#29616;?#30151;状而卧床不起。

京都大学iPS細胞研究所的高桥教授说,我们将开发使用iPS细胞移植的治疗,帮助那些无法获得足够药物治疗效果的患者开展治疗。

关于帕金森病的治疗

从iPS细胞诱导可产生多巴胺的神经元

iPS细胞是多能干细胞,可以分化成任何细胞。当用于治疗因多巴胺分泌减少的帕金森氏病时,从iPS细胞诱?#30142;?#29983;多巴胺的神经元分化并移植给患者是有效的。

根据疾病的类型,所需的细胞可能不同。例如,iPS用于治疗?#39038;?#25439;伤需要将细胞分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞,而且仍在在深入研究中。

尽管已经开发了使用iPS细胞进行脑梗塞的移植治疗,但是在缺失许多细胞的脑梗塞的情况下,存在待诱导分化的细胞不明的缺点。

在这方面,帕金森病具有以下优点:使用iPS细胞很容易建立治疗的逻辑,因为很明显大脑中哪个细胞被丢弃。多巴胺神经元在中脑的黑?#25163;?#24456;丰富,但由于产生的多巴胺被带到纹状体以分泌多巴胺,细胞移植需要多巴胺而不是黑质纹状体。

用药物和手术治疗帕金森病不是最好的治疗方法

治疗帕金森病的首选药物是服用药物来补偿缺失的多巴胺。然而,如开头所述,药物的功效随帕金森氏病的进展而降低。因为用于多巴胺替代疗法的左旋多巴制剂是多巴胺的前体,并?#20197;?#36827;入大?#38498;螅?#23427;被多巴胺神经元吸收而转化为多巴胺。 因此,如果疾病进展并且多巴胺神经元减少,即使您服用该药物,多巴胺也不会充?#26893;?#29983;。

帕金森病的手术治疗仅适用于对症治疗

帕金森病如果不能通过药物治疗来控制,也可使用手术治疗(深部脑刺激治疗,DBS),将电极放置在大脑中。然而,手术治疗也是通过电刺激调节运动功能并不能?#31181;?#24085;金森病进展。为了控制帕金森病的进展,多巴胺神经元是必不可少的。 在西方已经尝试移植缺乏的多巴胺神经元有30年的历史了。

通过细胞移植疗法治疗帕金森病的历史和存在的问题

1987年,第一次使用胎儿的多巴胺神经元的细胞移植在瑞典隆德大学进行。从那以后,全世界已经进行了大约400次胎儿细胞移植,更有效的移植方法?#32479;?#26399;预后变得清晰。

然而,除了胎儿细胞移植中的伦理问题之外,还存在定量和定性的困难,例如所需细胞数量的问题以及治疗后的后遗症。

一名帕金森病患者所需的胎儿细胞数通常为5个或更多,并且难以收集这种流产胎儿,对于广泛的患者来说这是不现实的。

京都大学iPS细胞研究所使用ES细胞的研究结果

2006年Shinya Yamanaka教授(?#27835;狢iRA主任)在iPS细胞的诞生上立下了很大的功劳。人类iPS细胞的建立大约是在2007年,到目前为?#26775;琓akahashi等教授的许多研究成果都被ES细胞所占据。

2012年,在从人类ES细胞诱导多巴胺神经元并将细胞移植到与人类相同的灵长类动物后,观察该疗程一年的研究论文发表在杂志中。

延长成熟培养有利于降低人类ESC衍生神经细胞在帕金森病灵长类动物模型中的致瘤?#38498;?#22810;巴胺能功能。这项研究是世界?#31995;?#19968;个显示诱导多巴胺神经元移植到帕金森病的食?#27867;?#27169;型大脑中改善神经症状的研究。

Q1 : 研究揭示了什么

(1)当移植完全分化的ES细胞时,由移植物的生长引起的肿瘤(细胞团)的形成消失。

ES细胞和iPS细胞都是具有无限增殖能力的细胞,并且存在于体内增殖并在移植后有形成肿瘤的风险。为了防止肿瘤形成,有必要区分移植所需的多巴胺神经元。在该研究中,当移植的神经细胞与低分化的ES细胞混合时观察到肿瘤形成。

另一方面,当移植完全分化的细胞时,移植后的细胞增殖低并且未观察到肿瘤形成。

(2)?#26893;?#27493;态紊乱等神经系统症状明显改善,?#20013;?2个?#38534;?/h5>

对症状进行评?#26893;?#38543;访1年,从第3个月开始出?#31181;?#29366;改善并?#20013;?2个?#38534;?/p>

Q2: 帕金森病在通过ES细胞或iPS细胞治疗后多大程度得到改善?

它不能完全治愈,但可防止进展和恶化

即使通过细胞移植,晚期帕金森病也无法恢复到其症状前的状态。然而,通过将多巴胺神经元移植到使用L-多巴制剂无效的患者,可以“在有或没有药物的情况下进行日常生活”。

因此,我们认为细胞移植的发展可以防止帕金森病患者卧床不起或不能自理。

Q3: 什么时候进行帕金森病的细胞移植治疗?

随着帕金森病的发展,不仅多巴胺神经元而且产生多巴胺的神经元?#27493;?#20002;失。在这个阶段,即使移植多巴胺神经元,也不能获得预期的效果。因此,接受细胞移植治疗的最佳时机是帕金森病的进展,而药物效果开始降低的时候。

ES细胞和iPS细胞移植之间的差异

ES细胞是由人受精卵产生的细胞。在日本,经过不孕症治疗的患者同意,我们使用治疗时留下的冷冻剩余胚胎。因此,ES细胞的移植被分类为?#24052;?#31181;异体移植”。

同种异体移植的最大风险是移植细胞由于免疫应答而被排斥,移植后必须使用免疫?#31181;?#21058;控制排斥。然而,免疫?#31181;?#21058;的使用会导致?#21351;?#21644;肾脏紧张,降低免疫系统并使其更容易受到感染的新风险。

由于iPS细胞可以自体移植,因此不会发生排斥反应

由于iPS细胞可以从患者自身的血细胞中产生,因此可以使用它们?#32422;?#30340;细胞进行“自体移植”。与同种异体移植物不同,自体移植不会导致排斥反应,因此不需要使用免疫?#31181;?#21058;进行移植后治疗。

高桥博士的目标是自体移植iPS细胞

“用?#32422;?#30340;细胞修复?#32422;骸?#26159;生物的治愈过程。2018年后的临床试验将从同种异体移植开始,高桥教授的是认为“有自体移植的意义。”

即使在同种异体移植中,也可以通过匹配HLA来?#31181;?#25490;斥

在骨髓库和脐带血库中登记的那些人,iPS细胞也由提供的脐带血和来?#36234;?#24247;HLA纯合供体的血液制成。由于这些是使用其他人的细胞的细胞移植,这意味着同种异体移植,但是根据供体HLA(白细胞类型)可以减少排斥。

出于这个原因,iPS细胞研究所所长高桥教授正在通过收集在日本有许多HLA类型作为纯合子的捐赠者,致力于构建“用于再生医学的iPS细胞原种”。

iPS细胞移植治疗的未来

为了将新药和新疗法应用于临床(在实际医疗实践中使用),有必要遵循安全性,有效?#38498;统?#26399;方法,如基础研究,动物实验(非临床试验)和临床试验。

高桥教授说:“使用iPS细胞移植来治疗帕金森氏病在动物实验中的内容已被充?#31181;?#23454;。”

使用iPS细胞治疗帕金森病的商业化需要多少年?

临床试验将随访至少两年,因此即使临床试验进展最顺利,结果?#27493;?#22312;2020财年后明确。

此外,进行临床试验并确?#20808;?#31867;的有效性是一个过程。高桥教授和其他人的目标是创建在风险收益?#32479;?#26412;效益方面被认为合理的治疗方法,其目标是通过保险来实现,以便治疗可以覆盖许多人。为了做到这一点,我们需要决定谁进行临床试验,哪些应该被认为是有效的,并创建一个协议。这是当前的挑?#20581;?/P>

因此,尽管在临床应用之前需要经历各种过程,但使用iPS细胞治疗帕金森氏病正朝着实际使用的方向稳步前进。

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渡辺宏久

藤田医科大学医院神经内科 特任教授

学术领域:神经变?#32422;?#30149;、帕金森疾病、癫痫、?#26376;?#31070;经学、神经生理学、神经内科

荣誉?#25163;剩?#26085;本神经学会 专门医?指导医

专业领域

神经变?#32422;?#30149;、帕金森疾病、癫痫、?#26376;?#31070;经学、神经生理学、神经内科

医生履历

2006年名古屋大学医学部附属医院神经内科 助手

2007年名古屋大学医学部附属医院神经内科 助教

2009年名古屋大学医学部附属医院神经内科 讲师

2013年名古屋大学研究生院医学系研究科 特任教授

名古屋大学 脑与心研究?#34892;?研究开发部门 特任教授

2019年藤田医科大学医院神经内科 特任教授

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    藤田医科大学病院隶属于藤田保健卫生大学,位于日本爱知县丰明市,拥有1435张病床,是全日本单一医疗机构中病床位最多的医院。作为厚生劳动省指定的特定功能医院,藤田医科大学病院以实践“提供安全、高质量的医疗服务?#20445;?#21644;“为实现安全高质量的医疗服务推进医护人员的培训和研究”为目标而不懈努力。

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    ?#31243;?#22530;大学医学部附属?#31243;?#22530;病院

    ?#31243;?#22530;医院成立于1838年,前身是当时日本最早引入西医的医学塾—和田塾。?#31243;?#22530;医院自成立以后一直以患者为?#34892;模?#33268;力于提供安心、安全、先进的医疗服务。目前?#31243;?#22530;医院拥有床位数1031张;每年住院患者345,048人(日平均945人),每年门诊患者达到了1,092,065人(日平均3,900人)。

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